Titulo: Fiebre tifoidea. Revisión bibliográfica.
Autor: Dr. Jorge Serra Colina.
Introducción:
La fiebre tifoidea es una enfermedad clínica que es causado por Salmonella typhi, con menor frecuencia lo produce la S. paratyphi A, B o C, entonces se denomina fiebre paratifoidea. Clínicamente se caracteriza por un curso febril prolongado, bacteriemia mantenida sin afección endotelial o endocárdica y estimulación importante del sistema reticuloendotelial que ocasiona esplenomegalia, toxicidad sistémica y leucopenia.
También se reconoce por ser una Enfermedad sistémica causada por Salmonella typhi y caracterizada por fiebre, postración, dolor abdominal y exantema de color rosado.
Los hallazgos de la fiebre paratifoidea son idénticos a los de la fiebre tifoidea, aunque la enfermedad tiende a ser más leve y son excepcionales las complicaciones.
Epidemiologia:
La transmisión es por vía fecal-bucal, a través del agua o de los alimentos contaminados. En países como los Estados Unidos se declaran anualmente alrededor de 400 a 500 casos de fiebre tifoidea. Los bacilos tifoideos son eliminados con las heces de portadores asintomáticos, o con las heces y la orina de pacientes con enfermedad activa. La higiene inadecuada después de la defecación puede diseminar S. typhi hasta los suministros comunitarios de agua y alimentos. Además en áreas endémicas donde las medidas sanitarias son en general inadecuadas, la Salmonella typhi es transmitido con más frecuencia por el agua que por los alimentos.
En los países subdesarrollados, la transmisión se debe principalmente a alimentos contaminados por portadores sanos, durante su preparación. Las moscas pueden transmitir el microorganismo desde las heces hasta los alimentos. Es posible la transmisión ocasional por contacto directo en niños durante el juego y en adultos durante las relaciones sexuales. En raras ocasiones, el personal hospitalario que no ha tomado precauciones intestinales adecuadas, adquiere la enfermedad al cambiar la ropa de cama sucia.
Se dice que el microorganismo penetra en el cuerpo a través del tracto gastrointestinal y llega al torrente sanguíneo por medio de los canales linfáticos. Luego se produce inflamación monocítica en el íleon y el colon dentro de la lámina propia y las placas de Peyer del ileon, donde es común la necrosis tisular local. En los casos graves se pueden producir ulceración, hemorragia y perforación intestinal.
Alrededor del 3% de los pacientes no tratados siguen eliminando microorganismos con las heces durante más de un año, y son conocidos como portadores intestinales crónicos. Algunos portadores no presentan antecedentes de enfermedad clínica, y al parecer sufrieron una infección asintomática. La uropatía obstructiva relacionada con esquistosomiasis puede predisponer a que ciertos pacientes con fiebre tifoidea se conviertan en portadores urinarios. La mayoría de los 2.000 portadores existentes en Estados Unidos son mujeres ancianas con enfermedad biliar crónica. Los datos epidemiológicos indican que los portadores tifoideos muestran mayor tendencia que la población general al desarrollo de cáncer hepatobiliar.
Manifestaciones clínicas:
El período de incubación es de 7 a 21 días, siendo más prolongado cuanto menor sea el número de bacterias ingeridas. Otros autores plantean que la duración del período de incubación es generalmente de 8 a 14 dias, y que guarda relación inversa con el número de microorganismos ingeridos. El comienzo suele ser gradual, con fiebre, cefalea, artralgias, faringitis, estreñimiento, anorexia y dolor e hipersensibilidad abdominales. Los síntomas menos comunes comprenden disuria, tos seca y epistaxis.
Si no se inicia el tratamiento, la temperatura sube por pasos durante 2 o 3 dias , permanece elevada (habitualmente entre 39,5 y 40 °C) durante otros 10 o 14 dias ,despues comienza a disminuir de forma gradual al final de la tercera semana y se normaliza durante la cuarta semana. La fiebre prolongada se acompaña con frecuencia de bradicardia relativa y postración, y en los casos graves aparecen síntomas del SNC como delirio, estupor o coma. Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan lesiones discretas de color rosado que se blanquean a la presión (manchas rosadas) y aparecen por tandas en el tórax y el abdomen durante la segunda semana; estas lesiones desaparecen en 2 a 5 d. La perforación intestinal, de modo habitual en el íleon distal, se produce en el 1 al 2% de los pacientes. El cuadro de abdomen agudo con leucocitosis durante la tercera semana de enfermedad puede sugerir perforación. Son frecuentes la esplenomegalia, la leucopenia, la anemia, las anomalías de las pruebas de función hepática, la proteinuria y una leve coagulopatía de consumo.
Son muy usuales la cefalea intensa, los síntomas respiratorios, en forma de tos y odinofagia, la confusión mental y el estreñimiento. En el examen físico se observa a un paciente con signos de enfermedad grave, bradicardia relativa para el grado de hipertermia, hepatosplenomegalia en más del 50% de los casos, distensión abdominal con bazuqueo y dolor a la palpación y presencia de la típica roséola en la piel de la región superior del abdomen o del tórax en un 30% de los pacientes. La roséola tifoidica es una erupción maculopapulosa eritematosa, con lesiones de 2 a 4 mm de diámetro que se blanquean a la presión y aparecen en grupos unos 10 elementos. Estas lesiones cutáneas son transitorias y desaparecen en horas o días sin dejar cicatriz residual. Alrededor de un 10% de los enfermos presenta alteraciones del nivel de la conciencia en forma de letargia, cuadros delirantes e incluso coma.
A veces se producen colecistitis aguda y hepatitis. En fases tardías de la enfermedad, cuando las lesiones intestinales son más prominentes, puede aparecer diarrea copiosa y las heces pueden contener sangre (oculta en el 20% de los casos y franca en el 10%). Alrededor del 2% de los pacientes presentan hemorragia intensa durante la tercera semana, con una mortalidad de aproximadamente el 25%. Es posible el desarrollo de neumonía durante la segunda o la tercera semanas, que suele deberse a infección neumocócica, aunque S. typhi puede causar también infiltrados. Las presentaciones atípicas como neumonitis, sólo fiebre o síntomas sugestivos de infección del tracto urinario pueden retrasar el diagnóstico. La convalecencia puede prolongarse durante varios meses. Además, la bacteriemia conduce en ocasiones a infecciones locales, como osteomielitis, endocarditis, meningitis, abscesos de tejidos blandos, glomerulitis o afectación del tracto genitourinario.
En el 8 al 10% de los pacientes no tratados, los síntomas y signos similares a los del síndrome clínico inicial pueden recidivar unas 2 semanas después de la defervescencia.
Menos de un 2% de pacientes presentan complicaciones, que pueden clasificarse como secundarias:
a) a toxemia (miocarditis, hiperpirexia y disfunción hepática o de médula ósea), b) a lesiones intestinales (perforación y hemorragia)
c) a enfermedad prolongada (parotiditis supurativa, úlceras de decúbito y neumonías)
d) Al crecimiento y persistencia de Salmonella (recaída, infecciones localizadas como meningitis, endocarditis, osteomielitis o artritis y estado de portador crónico).
Diagnostico:
El diagnóstico se basa en último término en el aislamiento de bacilos tifoideos mediante cultivo, aunque el cuadro clínico y las anomalías hematológicas pueden sugerir el diagnóstico de fiebre tifoidea. Los bacilos tifoideos se suelen aislar en los cultivos de sangre o médula ósea sólo durante las dos primeras semanas de enfermedad, mientras que los cultivos de heces son en general positivos durante las semanas tercera a quinta. También son positivos con frecuencia los cultivos de orina. El germen se puede encontrar además en los cultivos de biopsias hepáticas o del exantema.
Los datos de laboratorio más relevantes son:
- leucopenia de 2-4 ´ 109/L,
-anemia normocítica normocrómica.
-trombocitopenia moderada. –
hipofibrinogenemia.
La aparición súbita de leucocitosis superior a 10 x 109/L indica la posibilidad de perforación intestinal, hemorragia o complicación metastásica piógena.
Son habituales la presencia transitoria de alteración discreta de las enzimas hepáticas y proteinuria leve sin reducción de la función renal.
El diagnóstico definitivo se establece por el aislamiento del microorganismo causal en cualquier muestra procedente del paciente, usualmente en hemocultivos. Durante la primera semana de la enfermedad, entre un 70 y un 90% de los pacientes tienen hemocultivos positivos y sólo en un 10-15% de los casos se aísla el microorganismo de las heces.
Sin embargo, la frecuencia de coprocultivos positivos aumenta con el progreso de la infección, alcanzando un máximo de un 75% durante su tercera o cuarta semanas. La mayoría de los pacientes presentan un incremento de cuatro o más veces en el título de aglutininas frente al antígeno somático O de Salmonella durante el curso de la enfermedad. No obstante, la inmunización reciente con vacuna tifoídica o diferentes cuadros febriles pueden ocasionar elevación del título de aglutininas anti-O. Las aglutininas frente al antígeno flagelar H carecen de valor diagnóstico. Las aglutininas empiezan a detectarse a la semana de la enfermedad y alcanzan su máximo valor a las 5 o 6 semanas.
Los bacilos tifoideos contienen antígenos (O y H) que estimulan la formación de anticuerpos correspondientes. El aumento de cuatro veces de los títulos de anticuerpos contra los antígenos O y H en parejas de muestras de sueros obtenidas con un intervalo de 2 sem sugiere infección por S. typhi. Sin embargo, esta prueba (reacción de aglutinación de Widal) tiene sólo sensibilidad moderada (es negativa en el 30% de los casos demostrados mediante cultivo) y carece de especificidad (muchas cepas de Salmonella no tifoideas tienen antígenos H y O con reacción cruzada; en la cirrosis se observa producción inespecífica de anticuerpos, con falsa reacción positiva de la prueba de Widal). Se están estudiando otras pruebas, como un inmunoanálisis enzimático, para detectar antígenos de S. typhi en el suero o la orina al principio de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial: El diagnóstico diferencial comprende otras infecciones causantes de fiebre intestinal:
rickettsiosis.
Leptospirosis.
tuberculosis diseminada.
Paludismo.
Brucelosis.
Tularemia.
hepatitis infecciosa.
Psitacosis.
infección por Yersinia enterocolitica.
linfoma.
Absceso hepático amebiano.
Al principio de la evolución clínica, la fiebre tifoidea puede recordar a la infección vírica del tracto respiratorio alto o del tracto urinario.
Complicaciones:
1. Entéricas: hemorragia y perforación intestinal.
2. Neumonía, miocarditis, colecistitis y meningitis agudas y tromboflebitis.
3. Otitis media, pericondritis en cartílagos aritenoides, espondilitis y periostitis en cartílagos costales.
Aunque su número se ha reducido muchísimo con el tratamiento antibiótico.
Pronostico:
La mortalidad oscila alrededor del 12% sin antibióticos; pero con tratamiento precoz disminuye hasta <1%. La mayoría de los fallecimientos ocurren en pacientes desnutridos, lactantes y ancianos. La presencia de estupor, coma o shock refleja enfermedad grave e indica mal pronóstico. Las complicaciones ocurren sobre todo en pacientes no tratados o con retraso del tratamiento.
Profilaxis:
La prevención exige purificación del agua potable, eliminación eficaz de las excretas, pasteurización de la leche, evitación de la manipulación de alimentos por portadores crónicos y precauciones de aislamiento adecuadas para los pacientes. Se debe prestar atención especial a las medidas higiénicas intestinales. Las personas que viajan a zonas endémicas deben evitar el consumo de verduras crudas, alimentos almacenados y servidos a temperatura ambiente y agua no embotellada. A menos que se sepa que el agua no está contaminada, se debe hervir o clorar antes de ingerirla.
Se dispone de una vacuna oral de gérmenes vivos atenuados (cepa Ty21a), que proporciona una efectividad de aproximadamente el 70%. Se administra en días alternos durante un total de 4 dosis. Puesto que la vacuna contiene gérmenes S. typhi vivos, está contraindicada en pacientes inmunosuprimidos. En Estados Unidos, la vacuna Ty21a no está aprobada para niños <6 años. Como alternativa se puede emplear una sola dosis de vacuna parenteral de polisacáridos Vi, que proporciona efectividad del 64 al 72% y se tolera bien. Esta vacuna se administra en forma de una sola inyección IM.
Tratamiento:
Los antibióticos disminuyen mucho la gravedad y la duración de la enfermedad, y reducen también las complicaciones y la mortalidad. La ceftriaxona y la cefoperazona son fármacos de primera elección. La ceftriaxona se administra a dosis de 30 mg/kg/d i.m. o i.v. en dos dosis fraccionarias durante 2 sem (p. ej., 1 g endovenoso cada 12 h para los adultos) y la cefoperazona se emplea a dosis de 60 mg/kg/d EV, en dos dosis fraccionarias durante 2 sem.
El cloranfenicol se sigue utilizando mucho a nivel mundial, pero está aumentando la resistencia. Las quinolonas pueden ser útiles. Se pueden emplear como tratamiento oral de mantenimiento (p. ej., ciprofloxacino, 500 mg via oral cada 12 h), después del tratamiento parenteral inicial con una cefalosporina de tercera generación. Las quinolonas no se recomiendan para los niños prepuberales. Un fármaco alternativo, dependiendo de las pruebas de sensibilidad in vitro, es la ampicilina a dosis de 100 mg/kg/d EV o IM, en 4 dosis fraccionarias durante 14 d.
Los glucocorticoides se pueden emplear para tratar la toxicidad intensa, además de los antibióticos. En general proporcionan defervescencia y mejoría clínica. Suele ser suficiente la prednisona a dosis de 20 a 40 mg/d v.o. (o equivalente) durante los 3 primeros días de tratamiento. Las dosis más altas de glucocorticoides (dexametasona, 3 mg/kg EV. inicialmente, seguidos por 1 mg/kg cada 6 h durante 48 h en total) se emplean en pacientes con delirio marcado, coma o shock.
En casos de shock o disminución del estado de conciencia la asociación de dexametasona en dosis de 3 mg/kg de inicio, después 1 mg/kg cada 6 h, por 8 dosis contribuye a disminuir tanto la mortalidad como las complicaciones del tipo de artritis séptica, osteomielitis, meningitis y aneurismas micóticos.
Como medidas de apoyo, la nutrición se debe mantener con comidas frecuentes. Los pacientes permanecerán en cama mientras dure la fiebre. Se deben evitar los salicilatos (que pueden causar hipotermia e hipotensión), así como los laxantes y los enemas. La diarrea se puede mejorar con dieta líquida suave y, si es necesario, nutrición parenteral. Quizá sea necesaria la administración de líquidos y electrólitos y de sangre.
La perforación intestinal con peritonitis asociada requiere cobertura antibiótica más amplia contra gramnegativos y anaerobios. Para tratar la perforación se emplea la intervención quirúrgica más antibióticos, aunque el tratamiento médico por sí solo ha proporcionado un éxito moderado.
Las recidivas se tratan igual que la enfermedad inicial, aunque el tratamiento antibiótico rara vez debe mantenerse durante más de 5 dias.
Los portadores deben ser declarados al departamento de sanidad local, y se les prohibirá la manipulación de alimentos. Los bacilos tifoideos se pueden aislar durante hasta 3 a 6 meses después de la enfermedad aguda en personas que no se convierten en portadores; más adelante se deben obtener tres cultivos de heces negativos a intervalos semanales para excluir el estado de portador.
En portadores con tracto biliar normal, el porcentaje de curación es de alrededor del 60% con antibióticos como ampicilina, 1,5 g via oral o EV, cada 6 h durante 6 semanas, o amoxicilina, 2 g via oral, cada 8 h durante 4 semanas. Se puede administrar probenecid, 0,5 g via oral, cada 6 horas, junto con la ampicilina.
En algunos portadores con enfermedad de la vesícula biliar se ha obtenido la erradicación con sulfaprim (TMP-SMX) y rifampicina. En otros casos, la colecistectomía con administración de antibióticos 1 a 2 dias, antes de la intervención y 2 a 3 semanas después de ella (ampicilina, 6 g/dia EV, en 4 dosis fraccionarias) suele eliminar el estado de portador.
Bibliografía:
Farreras Rozman. Medicina interna, Ediciones Hartcourt, 14 edición, Año:2000
El manual Merck, ediciones Hartcourt, decima edición, año:1999
Roca Goderich Raúl. Temas de medicina interna. Ecimed. La Habana. Año:2004
Matarama Peñate Miguel, Medicina interna, Diagnóstico y tratamiento. Editorial ciencias medicas, La Habana, año:2005
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Titulo: Leptospirosis.
Autor: Dr. Jorge Serra Colina. Especialista en MGI
Introducción:
La leptospirosis es una enfermedad infecciosa producida por una espiroqueta de origen animal, denominada Leptospira interrogans, un complejo integrado por 23 serogrupos, la cual es común en los roedores y otros mamíferos.
Esta enfermedad fue descrita por A. Weil a finales del siglo XIX. Sin embargo, el conocimiento de su agente causal no fue posible hasta 1914, cuando los japoneses Inada e Ido consiguieron transmitir la enfermedad al cobayo y aislar el agente causal, al que denominaron Spirochaeta icterohaemorrhagiae.
La leptospirosis es una enfermedad infecciosa cuya importancia va en aumento, como lo demuestran los grandes brotes registrados hace un tiempo en Asia, América Central y del Sur y Estados Unidos. Es producida por leptospiras patógenas y se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones clínicas que oscilan desde una infección desapercibida hasta una enfermedad fulminante y fatal.
Se plantea que la leptospirosis leve se puede presentar como un proceso seudogripal, es decir, con cefalalgias y mialgias, mientras que la leptospirosis grave, que se conoce también como sindrome de Weil, aparece con manifestaciones clínicas características como es la ictericia, alteraciones de la función renal y diátesis hemorrágica.
Epidemiologia:
La leptospirosis es una es una enfermedad infecciosa que se considera como una zoonosis de distribución mundial, producida por espiroquetas del género Leptospira, que afecta a diversas especies de animales salvajes y domésticos. El hombre se infecta al entrar en contacto con los animales infectados o con el medio ambiente contaminado.
La leptospirosis es una importante zoonosis ampliamente distribuida, que afecta por lo menos a 160 especies de mamíferos. El reservorio más importante son los roedores, sobre todo las ratas, pero otros mamíferos silvestres así como animales domésticos y de granja también albergan estos microorganismos. Las leptospiras establecen una relación de simbiosis con el hospedador y a veces persisten durante años en el túbulo renal. Algunos serotipos se asocian con determinados animales; por ejemplo, el serotipo Icterohaemorrhagiae/Copenhageni con las ratas, el Grippotyphosa con los ratones campestres, el Hardjo con el ganado bovino, el Canicola con los perros y el Pomona con los cerdos, pero también pueden presentarse en otros animales.
Existe un estado de portador, en el que los animales eliminan leptospiras con la orina durante meses. Las infecciones humanas se adquieren por contacto directo con la orina o los tejidos de un animal infectado, o de forma indirecta por contacto con agua o tierra contaminadas. La piel con abrasiones y las mucosas expuestas (conjuntival, nasal, oral) son las puertas de entrada habituales en los humanos. La infección afecta a personas de cualquier edad y alrededor del 75% de los pacientes son varones.
Ademas la leptospirosis puede ser una enfermedad laboral, por ejemplo en granjeros, poceros, trabajadores de mataderos, pero en Estados Unidos casi todos los pacientes se contagian de modo accidental durante actividades recreativas, como al nadar en aguas contaminadas.
Como señalamos la transmisión de las leptospiras en humanos puede surgir después de contacto directo con la orina, la sangre o el tejido de un animal infectado o la exposición al entorno contaminado; rara vez la transmisión ocurre de un humano a otro. Las leptospiras son excretadas en la orina y sobreviven en el agua varios meses, razón por la cual es un vehículo importante en su propagación. Las epidemias de leptospirosis a veces son consecuencia a la exposición de agua de inundaciones o contaminada por orina de animales infectados, como se ha notificado en Nicaragua.
En 1999, en China fueron notificados más de 500 000 casos, con índices de letalidad que variaron de 0.9 a 7.9%. En el mismo año en Brasil fueron notificados más de 28 000 casos. Frecuentemente los humanos son infectados por leptospiras, pero sólo algunos muestran síntomas o termina por presentar leptospirosis grave. En un estudio en marcha de cohortes en Brasil, 5% de las personas en la investigación habían sido infectadas, en tanto que la incidencia de leptospirosis grave es del 9.5 por 100 000 casos.
Etiología:
El género Leptospira está constituido por espiroquetas flexibles y helicoidales de 0,1 µm de diámetro y de 6-12 µm de longitud, con las extremidades incurvadas en forma de gancho. Se tiñen débilmente por el método de Gram, a pesar de poseer la estructura de pared celular característica de las bacterias gramnegativas.
El género Leptospira se halla constituido por dos especies: L. biflexa, espiroqueta saprófita de vida libre, y L.interrogans, patógena para el hombre y los animales, cuyo hábitat natural son los túbulos contorneados del riñón de los animales enfermos o portadores. Su composición antigénica es compleja y no bien conocida. En base a los antígenos de la membrana externa L. interrogans se subclasifica en 205 serovars que a su vez se agrupan en 23 serogrupos.
Patogenia:
Las leptospiras se comportan como microorganismos puramente invasivos. Estos penetran en el organismo humano, gracias a su movilidad en rotación y traslación, a través de pequeñas heridas o erosiones de la piel o por las mucosas, como la conjuntiva y nasofaringe, para luego difundir rápidamente en el organismo por la vía sanguínea (fase febril o de leptospiremia).
Los anticuerpos aparecen entre el 5.º y 7.º días y actúan facilitando la opsonización de las leptospiras circulantes, momento en que dejan de detectarse en sangre y se eliminan por la orina (fase inmune o de leptospiruria). Las leptospiras en el cuerpo son causa de una vasculitis generalizada responsable de isquemia renal y dilatación capilar o hemorragias en prácticamente todos los órganos.
Manifestaciones clínicas:
El período de incubación de la enfermedad oscila entre 2 y 20, generalmente del 7 a 13 dias. La enfermedad es característicamente bifásica. Presenta una fase septicémica, que comienza de modo brusco, con cefalea, dolores musculares intensos, escalofríos y fiebre. Es típico observar el exudado conjuntival, que en general aparece a los 3 o 4 dias.
También resultan comunes la esplenomegalia y la hepatomegalia. Esta fase dura 4 a 9 dias, con escalofríos recurrentes y picos febriles de hasta 39 °C. La fiebre cede después;
Al cabo de entre 6 y 12 dias de tener la enfermedad aparece la segunda fase o de inmunidad, relacionada con la aparición de anticuerpos en el suero, donde recidivan la fiebre y los síntomas anteriores y pueden aparecer signos de meningitis. El examen del LCR después del séptimo día revela pleocitosis en al menos el 50% de los pacientes. En casos raros se encuentran iridociclitis, neuritis óptica y neuropatía periférica. Si el contagio se produce durante el embarazo, la leptospirosis puede causar aborto, incluso durante el período de convalecencia.
Una vez establecida la infección, existen varias posibles respuestas, según la relación huésped-parásito. Aproximadamente el 15% de las infecciones cursan de forma subclínica, sólo evidenciada por una seroconversión. Entre las personas que desarrollan manifestaciones clínicas, el 90% tiene una forma leve anictérica y el 5-10% una forma grave, conocida como enfermedad o síndrome de Weil.
La enfermedad de Weil (leptospirosis ictérica) es una forma grave de leptospirosis que cursa con ictericia y de modo habitual con azoemia, hemorragias, anemia, trastornos de la conciencia y fiebre continuada. El comienzo es similar al de las formas menos graves; los signos de disfunción hepatocelular y renal aparecen entre los días tercero y sexto. Las anomalías renales comprenden proteinuria, piuria, hematuria y uremia. Las manifestaciones hemorrágicas se deben a lesión capilar. Puede existir trombocitopenia. El daño hepático es mínimo y puede evolucionar hacia la recuperación completa.
La infección por cualquier serotipo puede cursar con meningitis aséptica, como veremos mas adelante.
La leptospirosis se considera típicamente una enfermedad bifásica, sin embargo, su comportamiento clínico suele ser monofásico. bien porque en las formas leves la segunda fase sea clínicamente breve o inexistente o bien porque en las formas graves se ponen de manifiesto una expresión continua de los diferentes signos y síntomas dela enfermedad de Weil.
Esta enfermedad se divide para su estudio en Leptospirosis anicterica y síndrome de Weil o leptospirosis ictérica.
En la Leptospirosis anicterica la fase febril o de leptospiremia traduce la invasión de todos los tejidos por Leptospira y explica el carácter sistémico del cuadro clínico. Suele tener un comienzo brusco con escalofríos y fiebre de 39-40º, acompañado de mialgias y cefalea intensa. Las mialgias, localizadas o generalizadas, espontáneas o desencadenadas con la palpación, sobre todo en pantorrillas, músculos lumbosacros y abdominales, constituyen uno de los datos clínicos más relevantes.
La fase febril o de leptospiremia traduce la invasión de todos los tejidos por Leptospira y explica el carácter sistémico del cuadro clínico. Suele tener un comienzo brusco con escalofríos y fiebre de 39-40º, acompañado de mialgias y cefalea intensa. Las mialgias, localizadas o generalizadas, espontáneas o desencadenadas con la palpación, sobre todo en pantorrillas, músculos lumbosacros y abdominales, constituyen uno de los datos clínicos más relevantes.
La cefalea es muy intensa y responde mal a los analgésicos habituales. A menudo hay anorexia, náuseas y vómitos, cuya asociación con dolor abdominal obliga a su diferenciación con un cuadro de abdomen agudo. En ocasiones los pacientes presentan diarrea.
Puede producirse un síndrome de distrés respiratorio del adulto. Las alteraciones neurológicas, como cambio en el nivel de conciencia, delirio, alucinaciones, encefalitis y parálisis de los pares craneales, son menos frecuentes. La colecistitis acalculosa es una complicación rara pero muy grave.
El signo físico más característico, aunque puede faltar, es la congestión conjuntival, preferentemente pericorneal y, a veces, hemorrágica.
Esta primera fase de la enfermedad dura, con oscilaciones, entre 4 y 9 días, finalizando con defervescencia y desaparición progresiva de la sintomatología coincidiendo con la respuesta inmunitaria humoral y la presencia de leptospiras en la orina (fase inmune o de leptospiruria)
La evolución posterior es variable. En el 35% de los pacientes la recuperación es completa. En la forma bifásica típica, después de un período relativamente asintomático de 13 días, comienzan las manifestaciones clínicas de la segunda fase. La fiebre es menos elevada e incluso puede estar ausente, siendo las mialgias y las alteraciones gastrointestinales de menor intensidad. Existe una reacción meníngea en el 80-90% de los pacientes, que es sintomática en menos del 50%. Si hay clínica meníngea, ésta desaparece en pocos días y rara vez se prolonga más de 14 días. Se considera que las leptospiras pueden ser causa del 5-13% de los casos esporádicos de meningitis aséptica.
El LCR muestra pleocitosis con predominio inicial de polimorfonucleares seguido de células mononucleares, aumento de las proteínas y cifras de glucosa normales. Estas alteraciones del LCR suelen durar unas 2 semanas y, de manera excepcional, entre 2 y 3 semanas. Menos frecuente es la presencia de iritis, iridociclitis, coriorretinitis o de manifestaciones del SNC y del SNP (encefalitis, mielitis, neuritis periféricas). Durante esta fase también pueden ser causa de miocarditis, en general de poca trascendencia clínica, y la denominada fiebre pretibial, caracterizada por la presencia de lesiones eritematosas en la región pretibial.
Síndrome o enfermedad de Weil:
Con este término se denomina a la forma grave de leptospirosis, producida por diferentes serotipos, siendo el más frecuente L. interrogans serovar icterohaemorrhagie. Clínicamente cursa con ictericia, insuficiencia renal, hemorragias, anemia, alteraciones de la conciencia, miocarditis y fiebre continua. Tras un comienzo similar al de las formas leves de leptospirosis, a los 4-7 días aparecen los signos y síntomas indicativos de la gravedad del cuadro clínico.
De forma general la ictericia es el primer sirno de gravedad, ya que la enfermedad nunca es mortal en su ausencia. Suele existir hepatomegalia dolorosa de 2 o 3 traveses de dedo y puede palparse el bazo. La ictericia es fundamentalmente a base de la bilirrubina conjugada; las cifras de transaminasas están poco elevadas, no siendo superiores a 5 veces el valor normal. Las alteraciones renales, las complicaciones hemorrágicas y el colapso cardiovascular son más frecuentes en los pacientes con ictericia grave, aunque también pueden verse en las formas anictéricas.
El trastorno renal se traduce por proteinuria, piuria, cilindruria, hematuria con elevación de las cifras de nitrógeno ureico y creatinina. En ocasiones puede aparecer un síndrome urémico-hemolítico.
Las manifestaciones hemorrágicas aparecen como lesiones purpúricas o como epistaxis, hemoptisis, hemorragia gastrointestinal y, con menos frecuencia, como hemorragia subaracnoidea, pulmonar y suprarrenal.
Exámenes de laboratorio:
La cifra de leucocitos suele ser inferior a 15 ´ 109/L, aunque en ocasiones, sobre todo en las formas ictéricas, puede llegar a 50 ´ 109/L. Cuando la evolución se prolonga son frecuentes la anemia y la trombocitopenia. Asimismo, la eritrosedimentacion está aumentada.
Las alteraciones hepáticas se traducen por el patrón de colestasis intrahepática antes descrito, con bilirrubina y transaminasas elevadas.
Las alteraciones renales se hallan siempre presentes. Varían desde mínimas alteraciones del sedimento (leucocituria, hematuria, cilindruria), proteinuria (en general inferior a 1 g/24 h) hasta valores de insuficiencia renal.
1. Hemograma: normal o anemia leve.
2. Leucograma: normal o leucocitosis con desviación izquierda o leucopenia.
3. Eritrosedimentación: aumentada
4. Bilirrubina: elevada a expensa de la fracción directa.
5. Creatinina: normal o elevada.
6. TGP y TGO: elevadas el doble o triple.
7. CPK: elevada en los primeros días.
8. Fosfatasa alcalina: puede estar elevada.
9. Plaquetas: trombocitopenia en la insuficiencia renal.
10. Orina: proteinuria, piuria, cilindros y hematuria microscópica.
11. LCR citoquímico: pleocitosis menor de 500 células al inicio a predominio de
neutrofilos y después linfocitos, con glucosa normal y las proteínas elevadas
entre 50-100 mg por 100 mL.
12. Laboratorio de microbiología:
a) LCR Gram: negativo.
b) Cultivos especiales:
- Hemocultivo: medio líquido de Korthof en las dos primeras semanas de la enfermedad.
- LCR: igual que el hemocultivo.
- Orina: después de la 1ra o 2da sem (después del 10mo día).
c) Estudios serológicos: extraer una primera muestra en la primera semana de la enfermedad, el cual en la mayoría de los casos resulta negativo, en otros presenta un nivel de anticuerpos bajos y algunos presentan títulos significativos (> 1:80), en los dos primeros ejemplos deberá siempre tomarse una segunda muestra, a los 7 días de la primera, la cual confirmará la enfermedad si hay una seroconversión o aumento del título serológico 4 veces mayor.
La técnica más útil y sencilla para determinar infección reciente en los casos de leptospirosis humana es la hemaglutinación pasiva (HA) con una sensibilidad de 92 % y una especificidad de 95 %.
La microaglutinación con antígenos vivos (MAT) se utilizará en centros de referencias.
La microscopía directa en campo oscuro de orina o LCR puede ser valiosa en el diagnóstico presuntivo, pero son frecuentes los artefactos.
Tratamiento:
En todo paciente todo paciente sospechoso de leptospirosis se indicara de forma inmediata, y en
correspondencia con el estado del paciente.
Notificación inmediata por el sistema de información directa y se
le llenará tarjeta de Enfermedad de Declaración Obligatoria.
Ingreso inmediato en el ámbito hospitalario de todo paciente con ictericia, con cuadro de distres respiratorio, signos de insuficiencia renal aguda, signos meníngeos, u otra manifestación clínica que induzca a un mal pronóstico o por otro criterio del facultativo, como pacientes ancianos y embarazadas;
El resto de los pacientes será atendido por el médico de familia, para su vigilancia, control y seguimiento como un ingreso domiciliario.
Medidas generales.
1. Reposo.
2. Dieta blanda o libre.
3. Hidratación: suero fisiológico o NaCl al 0,9 %.
4. Tratamiento sintomático.
5. Tratamiento con antibiótico.
6. Tratamiento de las complicaciones.
Antibióticos a emplear:
1. Casos graves: penicilina cristalina de 8 000 000-12 000 000 U/día por vía i.v.
en dosis fraccionadas cada 4 o 6 h en las primeras 72 h y después continuar
con 1 000 000 U de penicilina rapilenta por vía i.m. cada 12 h durante 7 días.
2. Casos benignos: penicilina cristalina 1 000 000 U por vía i.v. cada 6 h las
primeras 72 h y continuar con 1 000 000 U de penicilina rapilenta por vía i.m.
cada 12 h durante 7 días.
3. Si hay alergia a la penicilina: tetraciclina 500 mg por v.o. cada 6 h durante
7 días.
4. Otros antibióticos:
a) Doxiciclina: 100 mg por v.o. 2 veces al día por 7 días.
b) Cefalosporina: de 1ra o 3ra generación.
c) Amoxacilina o eritromicina.
No usar aminoglucósidos.
Tratamiento de las complicaciones. En caso de presentar insuficiencia renal y/o hepática, manifestaciones neurológicas, cardiacas o respiratorias o uveítis anterior, se indicará tratamiento específico.
Bibliografía:
Farreras Rozman. Medicina interna, Ediciones Hartcourt, 14 edición, Año:2000
El manual Merck, ediciones Hartcourt, decima edición, año:1999
Roca Goderich Raúl. Temas de medicina interna. Ecimed. La Habana. Año:2004
Matarama Peñate Miguel, Medicina interna, Diagnóstico y tratamiento. Editorial ciencias medicas, La Habana, año:2005
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Titulo: Peste o Infección por yersinia pesti.
Autor: Dr. Jorge Serra Colina.
Concepto:
La peste es una enfermedad febril aguda causada por infección con Yersinia pestis. Los casos son poco frecuentes en seres humanos y se pueden curar con antibióticos. Sin embargo, la peste es una de las enfermedades bacterianas más virulenta y potencialmente letal, con tasas altas de mortalidad en pacientes que no se tratan en etapas tempranas de la infección. La bacteria de la peste se encuentra ampliamente dispersa en focos de Asia, África y América, donde suele habitar en diversos roedores silvestres y ratas peridomésticas. Por lo común se transmite al ser humano a través de la picadura de la pulga y, con menor frecuencia, por contacto directo con tejidos animales infectados o por gotitas respiratorias transportadas por el aire. Las principales formas de peste son las formas bubónica, septicémica y neumónica. La mayor parte de los casos son esporádicos y se producen en forma aislada o en pequeños grupos, aunque esta infección conserva la capacidad de propagación epidémica.
Etiología:
El género Yersinia incluye las especies Y. pestis, responsable de la peste, Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis. Las yersiniosis son zoonosis que afectan a roedores, cerdos y pájaros, siendo el hombre un huésped accidental.
Yersinia pestis es un cocobacilo gramnegativo de la familia Enterobacteriaceae. El análisis genómico sugiere que en etapas recientes evolucionó a partir de Y. pseudotuberculosis. Y. pestis es un microorganismo microaerófilo, no móvil ni esporulado, que muestra negatividad a la oxidasa y la ureasa y que no tiene reactividad bioquímica. No muestra trofoespecificidad e infecta a roedores en el laboratorio. Se multiplica satisfactoriamente aunque con lentitud en los medios microbiológicos corrientes (como agar con sangre de oveja, caldo de infusión cerebro-corazón y agar de MacConkey).
Epidemiologia:
La peste bubónica es una enfermedad de distribución mundial y ha producido a lo largo de la historia numerosos episodios epidémicos y pandémicos. En la actualidad se describen casos esporádicos o pequeños brotes epidémicos en países en desarrollo de Asia y África. Los reservorios naturales del microorganismo son los roedores urbanos o salvajes, transmitiéndose entre ellos a través de la picadura de las pulgas o de la ingestión de tejidos de animales contaminados.
Yersinia pestis tiene ciclos enzoóticos bien establecidos, asintomáticos, que afectan roedores silvestres relativamente resistentes y a sus pulgas en regiones remotas, poco pobladas de Asia, África y América y en focos rurales limitados en el sureste extremo de Europa. Los seres humanos y otros mamíferos diferentes a los roedores son hospedadores incidentales.
El hombre es un huésped accidental cuando es picado por las pulgas infectadas de los roedores.
Los brotes (epizoóticos) de peste en poblaciones de roedores susceptibles producen muerte de grandes poblaciones de roedores, por lo que las pulgas inician una búsqueda ávida de nuevos hospedadores, lo que incrementa el riesgo de diseminación de la infección a seres humanos.
En Estados Unidos, el principal hospedador epizoótico incluye varias ardillas; diversos roedores excavadores actúan como reservorios hospedadores en áreas naturales en todo el mundo. Y. pestis en ocasiones tiene contacto con roedores silvestres o ratas que habitan campos cultivados y que se encuentran adyacentes a hogares, villas y pueblos. El microorganismo puede ser transportado desde los pueblos hasta las ciudades por medio de ratas muy adaptables y de sus pulgas.
La peste en áreas populosas con mayor probabilidad se desarrollará con malas medidas sanitarias y donde existen numerosas ratas, en especial la negra común (Rattus rattus), y especies cercanas como la rata parda o noruega (R. norvegicus). La pulga de la rata cosmopolita oriental Xenopsylla cheopis y (en el suroeste africano y en Brasil) la especie relacionada X. brasiliensis son vectores efectivos de los bacilos de la peste de una rata otra y de las ratas a los seres humanos. Y. pestis se multiplicará en grandes cantidades en el intestino anterior (proventrículo) de las pulgas, lo que produce un bolo de microorganismos y sangre coagulada que bloquea el paso de los alimentos subsiguientes. Este bloqueo ocurre con temperaturas de 28°C y depende de una proteasa expresada por el gen del activador de plasminógeno (pla) de un plásmido de 9.5 kb de Y. pestis.
La regurgitación por una pulga "bloqueada" mientras se alimenta, facilita la transmisión del bacilo de la peste al nuevo hospedador. Excepto por los grandes brotes epidémicos de peste neumónica en Manchuria al inicio del siglo XX, que ocurrió por transmisión respiratoria de persona a persona, la plaga ocurre sólo en forma esporádica y se limita a contactos cercanos y directos de pacientes con peste neumónica, como familiares y cuidadores.
Las regulaciones sanitarias internacionales requieren que las autoridades nacionales reporten de inmediato los casos de peste a la Organización Mundial de la Salud (OMS). Durante el periodo comprendido entre 1989 y 2003 se reportaron a la OMS un total de 38 359 casos de peste en seres humanos de 25 países (un promedio de 2 557 casos por año). La tasa de mortalidad reportada fue de 7%. Más de 80% de los casos (31 273) se reportaron en África, casi 14% (5 449) en Asia y el resto (1 637) en el continente americano.
Patogenia:
La bacteria Yersinia pestis es muy invasora y patógena. Los mecanismos por los que este microorganismo causa enfermedad no se han identificado por completo, pero probablemente participen productos génicos codificados por cromosomas y plásmidos, así como la alteración de las respuestas inmunitarias mediadas por células.
Tres plásmidos codifican diversos factores identificados o supuestos de la virulencia; incluyen el antígeno de cubierta (F1) y diversas proteínas de lamembrana externa de Yersinia que confieren a la bacteria resistencia a la fagocitosis; el antígeno V, esencial para la virulencia, que origina inmunodeficiencia del hospedador al suprimir la síntesis de algunas citocinas proinflamatorias (como interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa); la pesticina, que interfiere en la captación de hierro; una proteasa que activa el plasminógeno y degrada el complemento sérico y que según expertos intensifica la diseminación de Y. pestis después de inoculación en la piel; una coagulasa y una fibrinolisina. En la sepsis es importante la endotoxina (lipopolisacárido) codificada cromosómicamente, que desencadena el síndrome de reacción inflamatoria sistémica y sus complicaciones.
Por lo regular Y. pestis, inoculada en la piel o las mucosas, llega a los ganglios linfáticos regionales por los conductos linfáticos, aunque a veces hay inoculación y diseminación directa por la corriente sanguínea. Los mononucleares que fagocitan Y. pestis sin destruirlos, pueden intervenir en la diseminación de la infección a zonas distantes. La peste afecta prácticamente a todos los órganos del cuerpo, y sin tratamiento por lo común origina destrucción hística amplia y masiva. En las etapas incipientes, los ganglios linfáticos infectados (bubones), se caracterizan por edema y congestión sin infiltrados inflamatorios ni lesión vascular manifiesta. Los bubones totalmente desarrollados contienen innumerables microorganismos infecciosos de la peste, y hay distorsión u obliteración de su arquitectura, con pérdida de su integridad vascular, aparición de hemorragia, necrosis, infiltración por leucocitos polimorfonucleares (PMN) y derrames serosanguinolentos extensos. Por lo común, el derrame abarca tejidos periganglionares. En caso de estar afectados varios ganglios vecinos, el resultado puede ser una tumoración edematosa blanda.
La peste septicémica primaria incluye sepsis sin que exista un bubón; la forma secundaria es una complicación de la peste bubónica o neumónica, que aparece cuando hay disminución de las defensas locales del hospedador. En la peste septicémica fatal es frecuente observar necrosis multifocal de hígado y bazo. A veces se detecta miocarditis intersticial difusa con dilatación del corazón. En caso de aparecer coagulación intravascular diseminada , la necrosis vascular puede ocasionar equimosis y petequias amplias en piel, mucosas y serosas. A veces surgen isquemia y la gangrena resultante en zonas periféricas.
La neumonía primaria por peste suele comenzar en forma de un trastorno lobulillar que se extiende por confluencia y se transforma en lobular y después en multilobular. Por lo regular hay muchos microorganismos de la peste en los alvéolos. La neumonía secundaria por peste comienza de manera más difusa y en esa fase los microorganismos causales son más abundantes en el plano intersticial. En casos avanzados de neumonía primaria y secundaria por peste, el tejido pulmonar afectado se caracteriza por edema, necrosis hemorrágica e infiltración por leucocitos neutrófilos.
Manifestaciones clínicas:
La peste se caracteriza por la rápida instauración de fiebre y de otras manifestaciones generales de infección por bacterias gramnegativas. Si no se trata pronto y de forma adecuada puede seguir un curso tóxico, ocasionando choque, fracaso multiorgánico y la muerte. En los seres humanos, las tres formas principales de peste son la bubónica, la septicémica y la neumónica. La peste bubónica, que en Estados Unidos representa alrededor de 75% de los casos, casi siempre se debe a la picadura de una pulga infectada, pero en alguna ocasión deriva del contacto directo con materiales infectados.
Las pestes neumónica y septicémica pueden ser tanto primarias como secundarias a la diseminación metastásica. Son formas secundarias poco frecuentes la meningitis, la endoftalmitis y la linfadenitis de localización múltiple. Se ha descrito una faringitis primaria de la peste por cultivo de microorganismos procedentes de frotis faríngeos, que puede ser secundaria a la exposición respiratoria.
-Peste bubónica:
La peste bubónica suele tener un periodo de incubación de dos a seis días. De forma característica el paciente tiene escalofríos, fiebre con temperaturas que ascienden en cuestión de horas a 38°C o más, mialgias, artralgias, cefalalgia y sensación de debilidad. Además, por lo común en 24 h, el paciente nota hipersensibilidad con la palpación y dolor en uno o más ganglios linfáticos regionales de localización próxima al punto de inoculación del bacilo de la peste.
-Peste neumónica:
Es la forma más letal de la enfermedad. La peste neumónica primaria constituye casi 5% de los casos de peste en Estados Unidos. El periodo de incubación de la peste neumónica primaria suele ser de tres a cinco días (intervalo de uno a siete días). El comienzo suele ser brusco, con escalofríos, fiebre, cefalalgia, mialgias, debilidad y mareo. Los signos pulmonares, como la tos, la producción de esputo, el dolor precordial, la taquipnea y la disnea, aparecen de forma característica en el segundo día de la enfermedad y pueden acompañarse de hemoptisis, dificultad respiratoria creciente, insuficiencia cardiopulmonar y colapso circulatorio.
-Meningitis por peste:
La meningitis es una manifestación poco común de la peste. En Estados Unidos se detectaron 17 casos de meningitis entre un grupo de 409 casos de peste evaluable, notificados de 1947 a 2005. Todos los casos de meningitis constituyeron complicaciones de la peste bubónica y salvo tres enfermos que sobrevivieron, todos los demás fallecieron. La meningitis puede ser parte del cuadro inicial de la peste, pero su comienzo suele ser tardío, lo cual es manifestación de tratamiento insuficiente. Los casos recientes de Estados Unidos han sobrevenido gracias al uso de tetraciclinas para tratar la peste bubónica, que son bacteriostáticas contra Y. pestis.
-Faringitis por peste:
Este trastorno incluye al principio fiebre, faringitis, linfadenitis cervical y cefalalgia, y suele ser idéntico en su expresión clínica al de faringitis y amigdalitis por otras causas infecciosas, en particular la faringitis estreptocócica. Es difícil diferenciar la faringitis por peste de la peste bubónica cervical que surgió por la picadura de una pulga infectante, en la región de la cabeza y el cuello.
Diagnóstico:
La peste se ha de sospechar en todo paciente febril con antecedentes de exposición a roedores u otros mamíferos en un área endémica conocida del mundo. El diagnóstico rápido debe realizarse por tinción y cultivo del material aspirado del bubón o de otras secreciones. Existe un test serológico, mediante hemaglutinación pasiva, que es útil para el diagnóstico retrospectivo o en casos de negatividad de los cultivos.
Cuando se está considerando el diagnóstico de peste resulta esencial que exista una estrecha comunicación entre los médicos y el laboratorio diagnóstico, y entre éste y el laboratorio cualificado de referencia. Las pruebas de la peste son muy fiables cuando las lleva a cabo personal de laboratorio con experiencia en la detección de Y. pestis, pero tal pericia suele quedar restringida a laboratorios de referencia concretos, como los del departamento de salud estatal en algunos estados en los que la peste tiene carácter endémico, y el laboratorio de peste de los centers for diseases control (CDC).
Cuando se sospecha un diagnóstico de peste, deben recogerse muestras a la brevedad para someterlas a pruebas de laboratorio pertinentes, deben realizarse radiografías de tórax e iniciarse un tratamiento antimicrobiano específico hasta que se confirme el diagnóstico. Son muestras diagnósticas adecuadas para frotis y cultivo la sangre entera citratada o heparinizada de todos los pacientes con posible peste, los aspirados de los bubones de los pacientes con bubones de aspecto compatible con la peste, muestras de esputo o de aspirado traqueal de pacientes con una posible peste neumónica y líquido cefalorraquídeo (LCR) de aquéllos que presenten signos meníngeos. Dado que los bubones en fase precoz a menudo presentan una extraordinaria hipersensibilidad con la palpación y rara vez son fluctuantes o necróticos, estas lesiones suelen requerir aspiración con anestesia local y tras una inyección de 1 a 2 ml de solución salina normal (estéril pero no bacteriostática) con una aguja de calibre 20 a 22. Por lo regular la aspiración muestra muy poco líquido serosanguinolento.
Los pacientes con peste presentan de forma característica recuentos leucocíticos de 10 000 a 25 000/microlitro, con predominio de PMN y desviación a la izquierda. Pueden producirse reacciones leucemoides con recuentos leucocíticos de hasta 100 000/microlitro.
Tratamiento:
Sin tratamiento, la peste es fatal en <50% de los casos de enfermedad bubónica y en casi todos los casos de enfermedad septicémica y neumónica. La tasa global de mortalidad de los casos de peste en Estados Unidos desde 1950 ha fluctuado alrededor de 14%; las muertes casi siempre se deben a retrasos en la búsqueda de tratamiento, diagnósticos erróneos, retrasos en la instauración de la terapéutica o tratamientos incorrectos. El diagnóstico rápido y el tratamiento antimicrobiano apropiado son esenciales.
La estreptomicina es el fármaco más indicado, pero la gentamicina se ha usado con frecuencia creciente para combatir la peste en Estados Unidos, porque es de fácil acceso; su eficacia quizá sea igual a la de la estreptomicina, aunque es menos tóxica.
Otros antibióticos que se utilizan son la tetraciclina y el cloranfenicol, cuyas dosis iniciales suelen darse por vía oral, aunque en sujetos en estado crítico también pueden administrarse por vía intravenosa y también en pacientes que no toleran los medicamentos orales. Se considera que la doxiciclina es la tetraciclina más indicada.
Los resultados que ofrecen las penicilinas, cefalosporinas y macrólidos son menos que óptimos, así que es mejor no utilizarlos. Se ha empleado con buenos resultados trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) para combatir la peste bubónica, pero no se le considera un agente de primera línea. El cloranfenicol puede estar indicado para combatir la meningitis, la pleuritis y la endoftalmitis por peste, y la miocarditis, porque penetra mejor los tejidos; se le utiliza solo o en combinación con estreptomicina u otros agentes de primera línea.
Bibliografía:
Farreras-Rozman. Temas de medicina interna, ediciones Hartcourt, 14 edición, Año: 2000
Harrison. Principios de medicina interna, Ediciones Mc Graw-Hill, 17 edición, Año: 2008
Manual de Merck, ediciones Hartcourt, decima edición, Año:1999
